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利用正电子发射断层和计算机断层成像(PET/CT)辅助临床前肿瘤研究

医疗器械 来源:医谷 编辑:Todd Sasser Bruker Biospin美国应用主管、高级NMI应用专家

正电子发射断层扫描(PET)是一种流行的核素成像技术,用于获取有关特定分子生物标志物的信息。通常会将它与其它成像技术相结合,如磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT),以纳入剖解学信息。PET提供功能成像,显示生物分子活性在生物体组织中的空间分布,因此在临床前研究中特别有助于对候选药物的评估。

PET利用放射性示踪剂(与放射性同位素结合的分子)产生受试对象的三维(3D)图像,这些示踪剂通常通过静脉注射(iv)。载体分子可以与体内的特定蛋白质、受体和生物分子途径相互作用或结合,以量化特定的生物活性。放射性同位素,通常是氟-18(18F)或碳-11(11C),产生与周围电子相互作用的正电子,导致两个粒子的湮灭和两个光子(伽马射线)的释放。这些光子以相反的方向发射(~180°)并被PET扫描仪中的探测器接收,从而绘制出放射性核素在体内的分布。

在临床前药物研究中,研究人员利用PET成像的非侵入性、灵敏性和定量特性来提高对身体疾病和药物活性的认识。成功的药物开发有赖于对新药物的动态生物学过程、基因表达、酶和蛋白质活性、疾病进程和治疗、生物分布以及药代动力学/药效学信息的认识能力。PET/CT多模成像法提供了一种手段,可以绘制药物随时间在全身中的运动路径,从而监测疗效并确定其临床应用的适宜性。

临床前肿瘤研究

候选药物的疗效评估

PET/CT已被用于临床前肿瘤研究中,以研究潜在新疗法的疗效。例如,一项研究使用小动物的PET/CT成像来证实法舒地尔(一种获准用于脑血管出血的药物)在抑制胃癌(GC)肿瘤生长方面的临床前疗效1。对雌性转基因小鼠注射葡萄糖类似物示踪剂18F-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG),每周4次,持续4周。小鼠被停食3小时,然后麻醉,静脉注射18F-FDG以进行PET/CT成像。为了获得最佳的示踪剂分布,使小鼠保持麻醉状态60分钟,置于红色暖光灯下,并使用小动物PET/CT/SPECT系统(Bruker的Albira II)进行成像。治疗组和对照组小鼠的PET/CT图像叠加(图1)显示胃肿瘤位于心脏下方、两肾之间。与未接受治疗的对照组动物相比,对3D肿瘤体积的定量计算表明,法舒地尔降低了18F-FDG的摄取和信号强度(图1)。研究结果表明,法舒地尔是治疗GC的一种可行的新方法。

图1:法舒地尔对患胃癌的转基因小鼠的临床前疗效(CEA424-SV40 Tag)。3D PET/CT原位检测小鼠胃肿瘤。法舒地尔治疗组(4周)与对照组小鼠的18F-FDG摄取信号呈分级色码显示,标准摄取值(SUVbw)范围介于0.5 - 10之间。(Tu=肿瘤,bl=囊状物)。箭头所示为两肾之间、心脏下方的胃癌。根据参考文献复制[1],

免疫PET与个性化药物

另一项临床前肿瘤学研究用micro PET/CT观察肿瘤模型中成像受体表达,特别是有关三阴性乳腺癌(TNBC)治疗2。TNBC的异质性和可治疗靶点的缺乏使治疗颇具挑战性,因此对新的TNBC分子靶点的临床需求尚未得到满足。文献表明,AXL作为受体酪氨酸激酶TAM亚族的一员,在TNBC和其它癌症中发挥一定作用,并可以作为一种潜在的治疗靶点加以研究。

采用micro PET/CT(Albira micro PET/SPECT/CT,Bruker BioSpin),通过17-烯丙基胺基-17-去甲氧基凝胶达那霉素(17-AAG)--一种有效的热休克蛋白90(HSP90)抑制剂,对AXL及其下调的表达进行成像和定量。这个过程可以通过铜-64标记的抗人类AXL抗体(64Cu-anti-hAXL)作为放射性探针,为AXL靶向分子疗法的疗效提供了依据(图2)。通过64Cu的短半衰期(~13小时)和β+ 和 β? 发射,PET成像和放射性核素治疗都成为了可能,这使其成为抗体和纳米颗粒标记的理想PET放射性核素。

活体成像实验显示,64Cu-anti-hAXL比非特异性64Cu-IgG具有更高的肿瘤吸取和积聚,表明64Cu-anti-hAXL与表达有AXL的肿瘤细胞的特异性结合。以64Cu-anti-hAXL为成像探针,研究人员证实,在TNBC中使用micro PET/CT进行的AXL表达无创性评估可用于预测针对AXL的治疗的耐药性和反应。这些结果可在今后用于开发诊疗一体化药物,从而在对肿瘤的特定分子靶点进行治疗前进行特定的诊断测试。

图2、64Cu-anti-hAXL静脉注射24小时后小鼠体内MDA-MB-231肿瘤异种移植物的micro PET/CT图像。治疗组每日注射17-AAG,并显示出64Cu-anti-hAXL的肿瘤摄取量低于对照组。

由于其在骨、肺应用中的易用性、高通量和高分辨率,PET和CT结合成像已成为肿瘤学研究中一个有价值的工具。这些研究将PET/CT置于癌症治疗发展和肿瘤生物学研究的前沿,以治疗高死亡率的癌症,如胃癌和三阴性乳腺癌。

未来发展

PET、MRI和CT成像的发展,以及用新型放射性药物正在进行的活体成像的研究,使得针对各种疾病的新型潜在疗法进行无创评估成为可能。本文的研究强调了PET/CT成像在确定药物作用机制、监测生物标志物以评估药物疗效方面的潜力。

通过PET/CT成像进行的生理学、药理学和生物化学测量正在推动临床前研究中的药物开发。利用先进仪器进行核素分子成像的能力,制药研究人员可以通过临床前研究来开发潜在药物,并确保未来疗法的发展。

有关Bruker临床前成像解决方案的更多信息,请访问:https://www.bruker.com/products/preclinical-imaging/nuclear-molecular-imaging.html

参考文献

1.Hinsenkamp I, Schulz S, Roscher M, Suhr A, Meyer B, Munteanu B, Fuchser J, Schoenberg SO, Ebert MPA, W?ngler B, Hopf C and Burgermeister E (2016) Inhibition of Rho-Associated Kinase 1/2 Attenuates Tumor Gorwth in Murine Gastric Cancer, Neoplasia, 18;500-511.

2.Wang W, Zhao J, Wen X, Lin CC, Li J, Huang Q, Yu Y, Lin S and Li C (2017) MicroPET/CT Imaging of AXL Downregulation by HSP90 Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer, Contrast Media & Molecular Imaging, vol. 2017, Article ID 1686525, 11 pages.

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