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神经系统疾病“过度用药”调查:药品销售额超50亿,副作用致瘫

医药 来源:医学界 编辑:界哥

因为用同一种药,陈欧、李云雷、刘志辉这三个本来互不相关的家庭,因相似的遭遇,通过网络聚在了一起。

他们或他们的家人住院的原因各不相同,但都在医院被注射了一种叫做“神经节苷脂”的药物,并在用药后瘫痪,确诊为“吉兰-巴雷综合征”。

李云雷因病致贫,为治疗“吉兰-巴雷综合征”已花了33万,他起诉了医院和相关药厂,一审刚刚开庭。刘志辉2018年已经从就诊医院获赔61万余元,但是,他还要坚持起诉药企。陈欧的妻子还在医院接受治疗,因为用药量较少,确诊较早,她的情况要好一些。

在此之前,他们对“神经节苷脂”这类药一无所知,现在他们都希翼,“这类药从市场上彻底消失,不要让更多家庭受到伤害。”

“危险”的药品

实际上,因为是医疗云顶国际登录官网从业人员,医院手术后给妻子使用“复方脑肽节苷脂”时,陈欧曾提出过异议,他对这类辅助治疗的药物警觉心很高。

“所以我妻子的用药量比其他人要少”——今年4月底在河北某医院接受手术后,根据医嘱记录,陈欧妻子在术后4天内,每天5支2ml的复方脑肽节苷脂,共注射了40ml。

但是他后来发现,医院还另外用了5支“复方曲肽节苷脂”,这种药在每日清单和总费用清单里,却从医嘱里消失了。“为什么同一个药厂的两种相似的药在同一天各用5支?而且还要遮遮掩掩。”陈欧很不解。

联合用药的情况也发生在广东湛江人李云雷身上,和陈欧妻子相比,李云雷的用药量大了很多。

李云雷2016年6月因为脑出血在深圳一家医院做了微创手术,入院后门诊、住院部使用了大量的神经节苷脂,共计247支。包括“单唾液酸酸四己糖神经节苷脂钠”,以及含有神经节苷脂的“脑苷肌肽”、“复方脑肽节苷脂”,这两种作用相似的药联合用药共计6天。

术后接受治疗的第10天,李云雷突然出现四肢肌力为0,血氧急剧下降的症状,并于2016年6月20日进行了大抢救。

但是直到7月18日,医院未能找到李云雷病情急转直下的原因,期间持续使用神经节苷脂,直到2016年7月18日全院大会诊确诊吉兰-巴雷综合症后,仍持续用药至8月2日。李云雷提供给“医学界”的一审代理书指出,

“在确诊吉兰-巴雷综合征后,医院还一直持续使用单唾液酸已糖神经节苷脂钠,该药十分昂贵,仅仅计算7月18日确诊后使用量,就已经达到89支,费用近6400元。”

同样的情况也发生在刘志辉的父亲刘海兴身上。刘海兴2017年8月21日因为“腰椎管狭窄”到河北一家医院住院,根据诊疗计划,医院先进行护理和检查,等待手术。22日,刘海兴被注射了8ml脑苷肌肽注射液。24日进行手术后,又注射了8ml。

28日,刘海兴突发四肢无力,并不断加重。30日,医生怀疑刘海兴的病症是吉兰-巴雷综合征,并从骨科转到神经科。但是,当天下午,刘海兴13点13分、15点46分、19点40分仍分三次共注射了22ml的脑苷肌肽注射液。此后,又持续用药6天,直到9月3日。

刘海兴的出院费用清单显示,他住院期间,共用了44支脑苷肌肽注射液,每支单价59.1元,总价2600.4元,其中医保支付2340.36元。据统计,脑苷肌肽之前在23个省份被纳入医保报销范畴,但是8月20日医保局刚刚公布的最新版的医保目录,脑苷肌肽和其他20个重点监控药品都被踢出 / 受访者提供

刘志辉提供给“医学界”的司法鉴定意见书证实了这一点,“患者术后无明显诱因出现四肢无力表现并逐渐出现四肢瘫痪,医院考虑患者存在吉兰-巴雷综合征可能性大。”但是在药物使用方面,“未见医院停用含有单唾液酸酸四己糖神经节苷脂成分的药物记载”。

鉴定书说明,没有停用“单唾液酸酸四己糖神经节苷脂”的原因是——吉兰-巴雷综合征的致病原因不明,在判断患者的病因方面具有复杂性和疑难性。

吉兰-巴雷综合征的确是一种罕见疾病。2016年2月25日,世界卫生组织曾呼吁公众关注这种脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病——病情危重者会出现四肢完全性瘫痪,呼吸肌和吞咽肌麻痹,生命受到威胁。而这种疾病可能是自然发生,也可能是药物诱发。“吉兰-巴雷综合征患者应当得到及时确诊、治疗、支撑性护理和监测,有些可能需要重症监护。”世卫组织指出。

消失的警示语

“医院在我发病、确诊后仍大量、持续用药实在匪夷所思、让人费解。”李云雷告诉“医学界”,他不能理解,作为深圳的一家三甲医院,却对国内外报道的单唾液酸己糖神经节苷脂钠导致吉兰-巴雷综合征似乎一无所知。

值得注意的是,陈欧妻子和刘志辉父亲发病都在2016年11月后,李云雷发病则是在2016年11月前。

2016年11月是个重要的时间点,因为当时药监局发布了《总局关于修订单唾液酸酸四己糖神经节苷脂钠注射剂说明书的公告》(172号文),要求国内外所有GM1生产企业修改产品说明书,增加关于“吉兰-巴雷综合征”的警示语。并于2016年12月31日前提出修订说明书的补充申请,报省级食品药品监管部门备案。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。

公告截图

按照规定要求,2017年8月,刘志辉父亲病发时,药企应该完成说明书及标签的更换。

但是刘志辉提供的司法鉴定书中却指出,“医院一方未能从药物说明书之中获得相关信息,以注意单唾液酸酸四己糖神经节苷脂的相关并发症,以及和吉兰-巴雷综合征的关联性。”

陈欧妻子被注射的是含有“神经节苷脂”的复方制剂——“复方脑肽节苷脂”和“复方曲肽节苷脂”。在妻子发病后,他比较了某药厂生产的“复方脑肽节苷脂”的几份说明书,发现了一些蹊跷之处。

“和医生核实,当时所使用的药品说明书上并没有警示语。药企官网是有警示语的,写在了注意事项里,在说明书的中间位置。但是之后药监局给我备案的说明书,警示语又是放在最前面的。”陈欧说。

制药企业官网显示,“复方脑肽节苷脂注射液说明书”警示语,写在了注意事项里

“复方曲肽节苷脂注射液”的情况类似,在制药企业官网上,说明书最前面有警示语。而医院使用的药品说明书,警示语同样消失了。

制药企业官网,复方曲肽注射液说明书上,有明显的警示语,提醒“吉兰-巴雷综合征”

陈欧认为,这是药厂的一种备案和销售策略,“药厂向药监局备案的时候,警示语是搁到前面的。但是搁到这么显着的位置,医生一看有这么严重的不良反应,这么多的禁忌,不可能当做一个营养药品来开了。”

药厂同样有自己的说法。在刘志辉父亲的案件中,被告的制药企业就称,药监局172号文件决定对“单唾液酸四己糖神经节苷脂的注射剂”说明书增加警示语和进行修订,其针对对象为“单唾液酸四己糖神经节苷脂钠”这一特定种类药品。而“脑苷肌肽注射液”是一种复方制剂,不在调整范围内。

据《脑苷肌肽注射液说明书》,该药系由健康家兔肌肉提取物和牛脑神经节苷脂提取物混合制成的无菌水溶液。其主要组分包括多种神经节苷脂,每1ml含单唾液酸四己糖神经节苷脂0.24mg。

一位知情的药企工作人员向“医学界”证实,“如果遇到需要修改说明书的情况,药监针对的大多是某一品种的药,很少针对药品的某一成分。而如果药监没有统一要求修改,企业没有这个动力,尤其是增加不良反应。”

法院最终的审判结果是“不作认定”,脑苷肌肽注射液是否为172号文的调整对象,“属于国家食药监审核范畴”。但同时提醒,“含有单唾液酸四己糖神经节苷脂药物的说明书,对于临床防范和及时恰当诊治药物不良反应具有重要引导和警示作用。此外,医院也要动态了解单唾液酸四己糖神经节苷脂类药品在临床实践中出现不良反应包括吉兰-巴雷综合征的药监信息。”

滥用的神经保护药

李云雷瘫痪后很长时间都难以相信,治病救命的药品会有这么严重的副作用。“医生的说法是,伤了神经,治疗的方法是营养神经。但是用了神经营养的药,情况却越来越糟。”

刘志辉则想不明白,父亲的“腰椎管狭窄”手术,为何手术前后都要使用“神经营养药”。

实际上,不仅仅是可能存在的严重安全性问题,作为神经营养药的“神经节苷脂”在疗效上也饱受质疑。着名药师冀连梅曾和团队里的另一名药师牟金金一起对神经节苷脂的药物做过文献检索和分析,结论是:

“(该药物)既没有有效的证据证明其疗效,也没有有效的证据证明其安全性。”

刘志辉提供的司法鉴定书说明了医院的用药行为——“入院时存在肌力部分下降,提示具有腰椎退行性病变压迫神经导致神经损害的临床表现,具有使用神经营养药物的指证”。

什么是使用神经营养药物的指证?国内某三甲医院药师告诉“医学界”,只要和神经损害相关,手术前后加入一种或者多种神经营养类药物,是此前国内一些医院的普遍做法。

“医学界”以“神经节苷脂”为关键词在裁判文书网搜索,621个结果里,以“神经节苷脂的用药符不符合临床规范”的争议最多。多数案件中,患者只要遭受头部外伤,医院就会使用数量不等的神经营养类药物。

在这些案件中,“医学界”发现,频繁出现在争议中药品还有“脑苷肌肽”、“小牛血清去蛋白”、“奥拉西坦”和“鼠神经生长因子”。

这些药品都在7月1日国家卫健委发布的《第一批国家重点监控合理用药药品目录》(化药、生物制剂)中。而据统计,第一批目录中的20种药品,有11种药品可以被归为神经系统疾病药物,超过半数以上。

图片和数据来源:火石创造

“医学界”详细查阅了11个在名单中的神经系统用药说明书,这些药品适应症描述多为:颅脑损伤、中枢神经损伤、周围神经损伤、脑血管疾病,促进神经损伤恢复发挥作用等。

“这是非常笼统的一种描述,也是神经系统药物滥用的一个原因。”首都医科大学附属三博脑科医院神经内科主任王梦阳以“脑苷肌肽注射液”的适应症为例,该药的适应症为:用于治疗脑卒中、老年性痴呆、新生儿缺氧缺血性脑病,颅脑损伤、脊髓损伤及其它原因引起的中枢神经损伤。“基本上囊括了所有的神经系统疾病。有些适应症描述甚至连病都没做限制,只是描述了症状。”

因为宽泛的适应症,药品销量也很大。根据米内网数据库统计,神经节苷脂2018年在中国公立医疗机构终端销售额达到56.23亿,脑苷肌肽销售额达到32.94亿元。这份名单中的其他11个神经系统药品,销量最大的奥拉西坦销售额达到66.68亿,销量最小的也超过20亿元。

医生也确实存在过度开药的行为和动力,裁判文书网的一个案例披露了神经节苷脂高额的药品回扣。

“2010年,吕某某找到时任某医院外一科主任的王某,让外一科多用吕某某供应的单唾液四己酸神经节苷脂,每支单唾液四己酸神经节苷脂给付回扣35元。从2010年起,外一科共购入单唾液四己酸神经节苷脂4510支,合计给付回扣157850元。”

“药太多”却“无药可用”

神经系统疾病过度用药的背后,却是无有效药可用的困境。

王梦阳告诉“医学界”,因为神经疾病患者发病特点,以及疾病本身的复杂病理生理过程,在治疗过程中,需要多种药物联合应用。但是目前临床上疗效确定的药物并不多。“而患者又往往受到误导,要求多开处方药。常常要开四五种药,患者才会感到心安。”

以“神经保护药”为例,临床上到底有没有作用,目前就存在很大争议。

以神经系统的常见疾病脑卒中为例,一项对“神经保护剂治疗缺血性脑卒中”的回顾性研究发现,来自卒中动物模型中的阳性结果和来自人类试验的阴性结果所引起的惊人偏差普遍引起对神经保护治疗的怀疑。2008年学界已经对迄今耗资数百亿美金,而基本均宣告无效的神经保护药物治疗进行了全面的反思和分析。

最新版的《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2018》同样指出,“理论上,神经保护药物可改善缺血性脑卒中患者预后,动物研究也显示神经保护药物可改善神经功能缺损程度。但临床上研究结论尚不一致,疗效还有待进一步证实。”

王梦阳认为,在一些疾病的急性期,可能会产生一些对人脑有害的物质,比如自由基、过氧化物,“这些时候使用神经保护剂,预防有害物质对大脑的损害,在一定的时间窗内,是说得通的。但实际的情况却是,神经保护药物被过度使用,不管什么病、什么疾病期,都在使用。”

同样有争议的还有扩血管药物。《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2014》中明确指出,缺乏血管扩张药改善缺血性脑卒中临床预后的大样本高质量随机对照实验证据,一般缺血性脑卒中患者,不推荐扩血管治疗。《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2018》再次重申这一建议,并表明需要开展更多临床试验。

“指南对扩血管药物的使用较为谨慎,但是此类药物在神经内科应用非常普遍。”2018年,刊登在《药物流行病学杂志》上的一篇分析神经内科活血化瘀中药注射液应用干预效果的分析论文指出。

而且,这些药物往往只在中国市场销售火爆。以神经节苷脂为例,其在全世界范围内仅在中国、巴西和阿根廷上市,而中国的销量占比最大。国内AD治疗领域的明星药物奥拉西坦同样在全球范围内只在亚洲销售,主要集中在中国和韩国。

作为《第一批重点监控合理用药药品目录》中销量最大的神经系统疾病药物,“奥拉西坦”虽然最先由国外研发,但是在美国、日本和欧盟都没有批准上市。1995年,奥拉西坦由于没有通过II期临床试验,因此未被FDA批准上市。但是,奥拉西坦胶囊剂于2003年在国内首次上市,注射剂于2005年在国内首次上市。其获批的适应症描述同样非常笼统——“用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆和智能障碍的治疗。”

除此之外,据药智网数据库,“奥拉西坦”的超说明书适应症为阿尔兹海默症。

但是,欧洲神经科学协会联盟发布的《EFNS阿尔茨海默病的诊断和处理指南(2010年)》指出,没有足够证据表明西坦类促智药物能够防治AD。

《中国痴呆与认知障碍诊治指南(五):痴呆治疗》(2011年)指出,关于促智药物对阿尔茨海默病(AD)治疗效果的报道较多为阴性结果,仅有几个小样本试验提示奥拉西坦和茴拉西坦治疗AD可能有效。《中国痴呆与认知障碍诊治指南(二):阿尔茨海默病》同样指出,一项小样本的随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示,奥拉西坦组治疗AD有效,“但由于样本量小,限制了研究结果的准确性”。

一位业内人士接受《中国经营报》采访时表示,奥拉西坦治老年痴呆,水溶性好,很难通过血脑屏障,利用度相对比较低。但该产品耐受性好,几乎没有任何不良反应。“疗效不显著但是绝对安全,在国内畅销也算是中国特色了。”

实际上,监控用药目录中的11种神经系统用药,10种因为临床证据不足,没有被FDA批准上市。

唯一被FDA批准上市的“依达拉奉”获批的适应症为“肌萎缩侧索硬化”。而根据国家药监局的数据,“依达拉奉注射液”在国内有多达35个批准文号,22家企业生产。“医学界”查阅了生产企业在国内的药品说明书,适应症均为“用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日程生活活动能力和功能障碍。”同样扩大了适应症描述。

“中国治疗脑血管疾病的药物比国外多很多,国外进入标准治疗指南、临床路径上的药物很少,在中国你能举出上百种。”王梦阳说。

《第一批国家重点监控合理用药药品目录》中的20个药品,大多数药物仅在中国获批,且指南推荐中无提及,部分入选指南的药物,因为证据不足,推荐等级也非常低 / 整理自药事网

(注:应受访者要求,文中陈欧、李云雷均为化名)

来源:医学界   编辑:界哥

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